Powieść rozgrywa się na początku lat 50. XIX wieku. w USA. Rozpoczyna się rozmowa między „dobrym” plantatorem Shelby a handlarzem niewolników Galeyem, któremu chce sprzedać swojego najlepszego czarnego mężczyznę, wuja Toma, aby spłacić swoje długi. Mówiąc o humanizmie, rozumianym w bardzo szczególny sposób, Galey wyraża punkt widzenia wielu handlarzy niewolników: uważa, że nie powinien sprzedawać dziecka przed matką, aby nie było zbędnych łez, a zatem towary nie zostały zepsute. Nie warto też zbytnio chłostać ich, ale nie trzeba za bardzo się spieszyć - „życzliwość idzie im w bok”. Oprócz Toma Galey prosi o sprzedaż Harry'ego, syna ćwiartki Elizy, pokojówki gospodyni.
Mąż Elizy, George Harris, jest niewolnikiem pobliskiego plantatora. Kiedyś pracował w fabryce, gdzie udowodnił się bardzo dobrze, ale właściciel nie chciał tolerować niezależności czarnego mężczyzny i postawić go na najcięższą pracę. Dwoje dzieci Elizy i Jerzego zmarło w niemowlęctwie, więc Eliza jest szczególnie przywiązana do swojego dziecka.
Tego samego dnia George przybywa do Elizy i informuje ją o swoim zamiarze ucieczki do Kanady, ponieważ właściciel zmusza go do małżeństwa z innym, chociaż zostali ukoronowani przez Elizę przez księdza.
Podpisując kupców do Toma i Harry'ego, Shelby mówi o wszystkim swojej żonie. Eliza słyszy ich rozmowę i postanawia uciec, by uratować dziecko. Woła z nią wuja Toma, ale on jest gotowy poddać się losowi.
O ucieczce dowiaduje się dopiero rano. Uciekinierka została ścigana, ale udaje jej się przekroczyć lód do stanu Ohio, gdzie niewolnictwo jest zabronione.
Zaginiony uciekający Gayley przypadkowo spotyka Toma Lockera i jego towarzysza o imieniu Marks, zbiegłych łowców niewolników, którzy zgadzają się mu pomóc.
Eliza wchodzi do domu senatora Byrda, który nie podziela idei handlu niewolnikami i pomaga jej ukryć się z godnymi zaufania ludźmi.
Tymczasem Galey zabiera Toma z posiadłości Shelby, kajdając go w kajdany. Najstarszy syn właścicieli George'a daje Tomkowi srebrnego dolara na pamiątkę i przysięga, że kiedy dorośnie, nie będzie sprzedawał ani kupował niewolników.
Przybywając do miasta, Galey kupuje na aukcji kilku niewolników, oddzielając dzieci od ich matek. Następnie czarni są ładowani na statek - muszą zostać przetransportowani do stanów południowych. Kajdanowi niewolnicy są zabrani na dolny pokład, a na górnym biali swobodnie jeżdżą, dyskutując o handlu niewolnikami. Niektórzy uważają, że Murzyni na plantacjach żyją lepiej niż wolni, inni uważają, że najgorszą rzeczą w niewolnictwie jest „nadużywanie ludzkich uczuć, przywiązań”, podczas gdy inni uważają, że sam Bóg ocenił Afrykanów jako niewolników i zadowalał się ich stanowiskiem.
Na jednym z parkingów Galey wraca z młodą czarną kobietą, która karmi dziesięciomiesięczne dziecko. Natychmiast sprzedaje dziecko za 45 USD i jest potajemnie odbierane jego matce. W desperacji rzuca się do wody.
Bogaty i szlachetny dżentelmen z Nowego Orleanu o imieniu Saint-Clair z sześcioletnią córką i starszym krewnym podróżuje tą samą łodzią. „Tom obserwował dziewczynę z zainteresowaniem, ponieważ czarni z ich charakterystyczną życzliwością i wrażliwością zawsze sięgają po wszystko, co czyste, dziecinne”. W jakiś sposób dziewczyna, pochylona nad bokiem, wpada do wody, a Tom ją ratuje. Wdzięczny ojciec kupuje Toma od Galeya.
Augustin Saint-Clair, syn zamożnego plantatora z Luizjany, wraca do Nowego Orleanu. Starszym krewnym jest jego kuzynka Miss Ofelia, ucieleśnienie dokładności i porządku. Jej podstawową zasadą życia jest poczucie obowiązku. W domu Augustina będzie zarządzać domem, ponieważ żona jej kuzyna jest w złym stanie zdrowia.
Żona Saint-Claira, Marie, okazuje się wędrownym, samolubnym stworzeniem sprzyjającym niewolnictwu. Podejście St. Claira do niewolnictwa jest czysto pragmatyczne - rozumie, że nie można go wykorzenić, o ile jest to opłacalne dla białych. Patrząc na Ofelię, zauważa ambiwalencję w stosunku do Murzynów z północy: „Traktujesz ich z obrzydzeniem <...> i jednocześnie wstawiasz się za nimi”.
Tymczasem Eliza i George, chronieni przez społeczność Quakerów, przygotowują się do ucieczki do Kanady. Razem z nimi idzie czarny człowiek Jim. Od dawna mieszka w Kanadzie, ale wrócił do Stanów Zjednoczonych, aby zabrać ze sobą starszą matkę.
Nagle dowiadują się, że za nimi zorganizowano pościg, w którym uczestniczą Tom Locker, dwóch policjantów i lokalny motłoch. Podczas strzelaniny George rani Toma Lockera. Wspólnicy go porzucają, a zbiegowie podnoszą go i zabierają do domu, w którym organizuje się dla niego dobrą opiekę.
Akcja zostaje ponownie przeniesiona do domu Saint-Clair. Jego mieszkańcy intensywnie dyskutują o problemie niewolnictwa. Augustyn potępia niewolnictwo, ale nie może stawić mu czoła sam. Aby nie napotykać swoich najbardziej niegrzecznych przejawów co godzinę, odmówił posiadania plantacji. Jest pewien, że ostatecznie Czarni, podobnie jak masy całego świata, uzyskają dla siebie wolność.
Raz przynosi Ofelii czarnoskórą kobietę o ośmiu nazwiskach Topsy, którą były właściciel brutalnie pobił. Dziewczyna jest bardzo mądra. Jest opisywana jako dowcipniś i złodziej, ale w swojej duszy jest życzliwa i życzliwa.
To zajmuje dwa lata. Okazuje się, że córka Saint-Clair Evangeline (w skrócie Ewa) cierpi z powodu konsumpcji. To bardzo czuła i wrażliwa dziewczyna. Jej marzeniem jest uwolnienie wszystkich Murzynów i ich edukacja. Ale przede wszystkim jest przywiązana do wuja Toma.
Pewnego dnia, rozmawiając z ojcem, mówi mu, że wkrótce umrze, i prosi po swojej śmierci o uwolnienie wuja Toma. Saint-Clair obiecuje jej to, ale jego obietnica nie jest spełniona: wkrótce po śmierci córki umiera tragicznie w pijanej bójce. Cóż, przynajmniej pannie Ofelii udaje się zdobyć od niego prezent na Topsy.
Po śmierci Saint-Claira opresyjna Marie bierze sprawy w swoje ręce. Ma zamiar sprzedać dom męża i wszystkich swoich niewolników i wyjechać na plantację ojca. Dla Toma oznacza to wieczne niewolnictwo. Gospodyni nie chce słyszeć, że zgodnie z wolą zmarłej córki dano im wolność i wraz z innymi Murzynami wysyła go do niewolniczej chaty, gdzie zbierają dużo Murzynów na aukcję.
Chata niewolnika jest tym samym, co magazyn handlowy: przed nią jest kilku Murzynów, kobiet i mężczyzn, wystawionych jako próbki towarów. Trudno opisać cierpienie Murzynów przed aukcją - są oni mentalnie przygotowani do oddzielenia się od swoich rodzin, oderwania ich od rodzinnego otoczenia i oddania w ręce złych ludzi. „Jedną z najgorszych okoliczności związanych z niewolnictwem jest to, że Murzyn <...> w każdej chwili może wpaść w ręce okrutnego i niegrzecznego tyrana, podobnie jak stół, który niegdyś urządzał luksusowy salon, żyje życiem w brudnej restauracji. Jedyna różnica polega na tym, że stół nic nie czuje, a osoby <...> nie można zabrać jego duszy, wspomnień i przywiązań, pragnień i lęków. ”
Tom dostaje się do Simona Legry'ego. Natychmiast każe mu przebrać się w grubą szatę niewolnika i sprzedaje swoje rzeczy żeglarzom parowca, którym jedzie do domu. Na plantacji Legri nowi niewolnicy osiedlają się w nieszczęsnych chatach, gdzie jest tak tłoczno, że jabłko nie ma gdzie upaść. Śpią tu na ziemi, kładąc słomkę. Dieta jest niezwykle rzadka: po wyczerpującym porodzie przy zbiorze bawełny - tylko jedna tortilla z mąki kukurydzianej.
Pewnego dnia wychodzi piękna, okazała dzielnica Cassi, kochanka właściciela. Pracuje bardzo szybko, pomaga słabym i pozostaje w tyle. Tom dzieli się również zebraną bawełną - z Lucy, chorym mulatem. Wieczorem właściciel, widząc dobrą robotę Toma, postanawia mianować go nadzorcą i najpierw chce sprawić, by chłostał Lucy i kilku innych niewolników. Tom zdecydowanie odmawia, za co on sam został pobity.
Wieczorem Cassie podchodzi do niego, smaruje rany i mówi o sobie. Jej ojciec był bogatym plantatorem, a ona otrzymała dobre wykształcenie. Jednak jego ojciec zmarł nagle i nie miał czasu, aby ją uwolnić. Został kupiony przez młodego mężczyznę, którego bardzo kochała i od którego urodziła dwoje dzieci, ale on, zadłużając się, również go sprzedał. Jej dzieci zostały zabrane i zaczęła się przenosić od jednego właściciela do drugiego. Cassie ma duży wpływ na Legry'ego i przekonuje go, by zostawił Toma w spokoju - przynajmniej na czas pracy w terenie.
Dla Elizy i George'a nadchodzi godzina długo oczekiwanej wolności. Uderzony ich szlachtą Tom Locker (po wyzdrowieniu postanowił porzucić polowanie na ludzi i polować na niedźwiedzie) ostrzega ich, że detektywi mogą czekać na nich na statku, którym zamierzają przepłynąć do Kanady. Potem Eliza przebiera się w męski garnitur; Harry jest przebrany za dziewczynę i tymczasowo przekazany pani Smith, białej Kanadyjce, która wraca do swojej ojczyzny. Udaje im się bezpiecznie przekroczyć jezioro graniczne Erie do miejscowości Amherstberg, gdzie przebywają w domu miejscowego księdza.
A w majątku Leggry Tom na próżno czeka na wieści od starych panów. Cassie oferuje mu zabicie mistrza, ale nie chce wziąć grzechu do swojej duszy. On również nie chce uciec, ale Cassie z nową kochanką Legri, młodą Emmeline, planuje ucieczkę. Udając, że biegną na bagna, kobiety chowają się na strychu, powodując wszystkich mieszkańców osiedla, w tym Legri, zabobonny strach. Próbując dowiedzieć się, gdzie poszli Cassie i Emmeline, nakazuje swoim poplecznikom pokonać Toma. Ci, którzy bardzo gorliwie realizują zamówienie.
Nagle George Shelby przybywa do posiadłości, cudownie szukając wuja Toma, ale nie może zabrać ze sobą czarnego mężczyzny - umiera w ramionach. Przy grobie Toma George, który po śmierci ojca został właścicielem majątku, przysięga, że nigdy nie będzie miał niewolników.
Korzystając z sytuacji, Cassie i Emmeline uciekają ze strychu. Na łodzi spotykają George'a Shelby i niejaką Madame de Tu, która podróżuje z córką. Okazuje się, że jest siostrą George'a Harrisa. Młoda Shelby zaczyna opowiadać o losie George'a, a Cassi przypadkowo słysząc ich rozmowę zdaje sobie sprawę, że jego żona Eliza jest jej córką.
Wraz z Madame de Tu Cassi jedzie do Kanady, gdzie znajduje swoją córkę. Po dojrzałym przemyśleniu, zjednoczona rodzina postanawia przeprowadzić się do Francji. Na łodzi Emmeline poślubia 1. asystenta kapitana.
We Francji George Harris otrzymuje dobre wykształcenie i przenosi się do Liberii, którą uważa za swoją ojczyznę. Madame de Tu znajduje syna Cassi, który również jedzie do Afryki.
Dowiedziawszy się o śmierci męża, ciocia Chloe, która podjęła specjalną pracę, aby go kupić, nie znajduje miejsca na żałobę, a George Shelby spełnia przysięgę złożoną na grobie wuja Toma i daje wolność wszystkim jej niewolnikom.