Powieść jest dowodem naocznego świadka, który przeżył epidemię dżumy, która wybuchła w 194 roku ... w mieście Oran, typowej francuskiej prefektury na wybrzeżu Algierii. Narracja jest w imieniu dr Bernarda Rieu, który kierował działaniami przeciwko pladze w zainfekowanym mieście.
Do miasta przybywa zaraza, pozbawiona roślinności i nieoczekiwanie nie znająca śpiewu ptaków. Wszystko zaczyna się od tego, że martwe szczury pojawiają się na ulicach iw domach. Wkrótce tysiące z nich gromadzą się wokół miasta każdego dnia. Pierwszego dnia nadejścia tych ponurych zwiastunów katastrofy, nawet nie zdając sobie sprawy z katastrofy zagrażającej miastu, dr Rie wysyła swoją żonę, która od dawna cierpi na jakąś dolegliwość, do górskiego sanatorium. Matka przeprowadza się, aby pomóc mu w pracach domowych.
Pylorus w domu lekarza był pierwszym, który umarł na zarazę. Nikt w mieście nie podejrzewa jeszcze, że choroba, która dotknęła miasto, jest zarazą. Liczba przypadków wzrasta każdego dnia. Dr Rie zamawia w Paryżu serum, które pomaga chorym, ale niewiele, a wkrótce się kończy. Prefektura miasta staje się oczywista potrzebą kwarantanny. Oran staje się zamkniętym miastem.
Pewnego wieczoru lekarz zostaje wezwany do swojego starego pacjenta, pracownika ratusza o imieniu Gran, który lekarz leczy za darmo z powodu swojej nędzy. Jego sąsiad, Kottar, próbował popełnić samobójstwo. Powód, który skłonił go do podjęcia tego kroku, nie jest dla Gran jasny, ale później zwraca uwagę lekarza na dziwne zachowanie sąsiada. Po tym incydencie Kottar zaczyna wykazywać niezwykłą uprzejmość w komunikowaniu się z ludźmi, chociaż wcześniej był nietowarzyski. Lekarz podejrzewa, że Kottar ma nieczyste sumienie, a teraz stara się zdobyć przychylność i miłość innych.
Gran sam jest starszą, szczupłą sylwetką, bojaźliwy i ma trudności z wybieraniem słów do wyrażenia swoich myśli. Jednak, jak później uświadamia sobie lekarz, od wielu lat pisze książkę w wolnym czasie od pracy i marzeń o stworzeniu prawdziwie arcydzieła. Przez te wszystkie lata szlifował jedną, pierwszą frazę.
Na początku epidemii dr Rieu spotkał się z dziennikarzem Raymondem Rambertem, który przybył z Francji, i wciąż dość młodym, wysportowanym mężczyzną o spokojnym, spokojnym spojrzeniu szarych oczu o imieniu Jean Tarroux. Od samego przyjazdu do miasta na kilka tygodni przed wydarzeniami Tarru prowadzi zeszyt, w którym w najbardziej szczegółowy sposób dokonuje obserwacji mieszkańców Oranu, a następnie rozwoju epidemii. Następnie staje się bliskim przyjacielem i współpracownikiem lekarza oraz organizuje ochotnicze zespoły medyczne w celu zwalczania epidemii.
Od momentu ogłoszenia kwarantanny mieszkańcy miasta zaczynają czuć się jak w więzieniu. Nie wolno im wysyłać listów, pływać w morzu, wychodzić poza miasto, strzeżonych przez uzbrojonych strażników. W mieście stopniowo zaczyna brakować żywności, z której korzystają przemytnicy, tacy jak Kottara; przepaść rośnie między biednymi, zmuszonymi do zrobienia nędznej egzystencji, a bogatymi mieszkańcami Oranu, którzy pozwalają sobie kupować żywność na czarnym rynku po wygórowanych cenach, luksusować w kawiarniach i restauracjach oraz odwiedzać miejsca rozrywki. Nikt nie wie, jak długo potrwa ten horror. Ludzie żyją jeden dzień.
Rambert, czując się jak nieznajomy w Oran, pragnie swojej żony w Paryżu. Najpierw oficjalnie, a następnie z pomocą Kottara i przemytników próbuje wydostać się z miasta. Tymczasem dr Rie pracuje dwadzieścia godzin dziennie, opiekując się pacjentami w szpitalach. Widząc poświęcenie lekarza i Jeana Tarre'a, Ramber, kiedy ma prawdziwą szansę na opuszczenie miasta, porzuca ten zamiar i dołącza do oddziałów medycznych Tarr.
Pośród epidemii, która pochłania ogromną liczbę istnień ludzkich, jedyną osobą w mieście, która jest zadowolona ze stanu rzeczy, pozostaje Kottar, ponieważ dzięki epidemii robi fortunę i nie musi się martwić, że policja go zapamięta, a rozpoczęta na nim próba zostanie wznowiona.
Wiele osób, które wróciło ze specjalnych placówek kwarantanny i straciło bliskich, oszalało i spaliło własne domy, mając nadzieję, że w ten sposób powstrzyma rozprzestrzenianie się epidemii. Huncwoci rzucają się w ogień na oczach obojętnych właścicieli i plądrują wszystko, co mogą sami kontynuować.
Początkowo rytuały pogrzebowe są wykonywane zgodnie z wszystkimi zasadami. Jednak epidemia nabiera takich rozmiarów, że wkrótce ciała zmarłych muszą zostać wrzucone do rowu, cmentarz nie może już przyjmować wszystkich zmarłych. Potem ich ciała zaczynają być wywożone z miasta, w którym są spalane. Zaraza szerzy się od wiosny. W październiku dr Castell tworzy w samym Oranie surowicę z wirusa, który opanował miasto, ponieważ wirus ten różni się nieco od swojej klasycznej wersji. Z czasem do dżumy dymieniczej dodawana jest plaga płucna.
Postanawiają wypróbować surowicę u beznadziejnego pacjenta, syna badacza Otona. Dr Rie i jego przyjaciele obserwują agonię dziecka przez kilka godzin z rzędu. Nie można go ocalić. Ciężko przechodzą tę śmierć, śmierć bezgrzesznej istoty. Jednak wraz z nadejściem zimy, na początku stycznia, przypadki pacjentów wracających do zdrowia coraz częściej zaczynają się powtarzać, jak dzieje się na przykład w przypadku Gran. Z biegiem czasu staje się jasne, że zaraza zaczyna rozluźniać pazury i, wyczerpana, uwalnia ofiary z rąk. Epidemia słabnie.
Mieszkańcy miasta na początku postrzegają to wydarzenie w najbardziej kontrowersyjny sposób. Od radosnego podniecenia rzuca ich w mrok. Nie wierzą jeszcze w pełni w swoje zbawienie. W tym okresie Cottar ściśle współpracuje z dr Rie i Tarru, z którymi prowadzi szczere rozmowy, że kiedy epidemia się skończy, ludzie odwrócą się od niego, Cottara. W dzienniku Tarru są mu poświęcone ostatnie wiersze, już napisane nieczytelnym pismem. Nagle Tarru zachoruje, mając jednocześnie oba rodzaje zarazy. Lekarz nie jest w stanie uratować przyjaciela.
Pewnego lutowego poranka miasto, ostatecznie uznane za otwarte, cieszy się i świętuje koniec strasznego okresu. Wielu uważa jednak, że nigdy nie będą tacy sami. Zaraza wprowadziła do ich postaci nową cechę - pewien dystans.
Pewnego dnia doktor Rie, kierując się do Gran, widzi, jak Cottar strzela ze swojego okna w szaleństwo. Policja ledwo zdoła go zneutralizować. Gran jednak wraca do pisania książki, której rękopis kazano spalić podczas choroby.
Dr Rie, wracając do domu, otrzymuje telegram, który mówi o śmierci jego żony. Jest w wielkim bólu, ale zdaje sobie sprawę, że w jego cierpieniu nie ma przypadkowości. Ten sam ciągły ból dręczył go przez ostatnie kilka miesięcy. Słuchając radosnych krzyków dochodzących z ulicy, myśli, że w grę wchodzi każda radość. Mikrob zarazy nigdy nie umiera, może spać przez dziesięciolecia, a potem może nadejść dzień, w którym plaga obudzi szczury ponownie i wyśle je na ulice szczęśliwego miasta.
